Andrea Sachs krijgt wanneer ze net afgestudeerd is de job waar miljoenen meisjes alles voor zouden geven. Ze wordt de assistente van Miranda Priestley, de machtige en succesvolle hoofdredacteur van het tijdschrift Runway. Runway is hét blad op modegebied, de lieveling van alle ontwerpers. Op de redactie komen de bekende namen van alle kanten op je af: Prada! Armani! Manolo's! Versace! Andrea komt terecht in een wereld van extreem magere, stijlvolle vrouwen en mooie mannen gekleed in truien met een rolkraag en in strakke lederen broeken die hun toegewijdheid aan de gym duidelijk tonen. Met een haast kinderlijk gemak weet Miranda al deze succesvolle, hippe mensen echter te reduceren tot trillende kleine kinderen. Andrea vertelt op een frisse, ontwapenende manier over het leven van hen die aan de top staan, en over hoe iemand die aan de top staat het leven van ondergeschikten tot een hel kan maken en alle gevoel voor realiteit verliest. Zo laat Miranda de nieuwste Harry Potter invliegen voor haar schatjes van kinderen, laat ze Andrea haar gigantische telefoonrekening voorschieten, en moet haar ontbijt precies op de seconde nauwkeurig voor haar staan. Elke dag wordt Andrea zwaar op de proef gesteld, en vaak ook 's nachts, als de commando's van Miranda door de telefoon klinken. Ze houdt dit alleen vol door de prijs voor ogen te houden: een aanbeveling van Miranda waarmee Andrea een geweldige job kan krijgen bij het magazine van haar keuze. Terwijl haar werkdagen steeds langer worden en de eisen steeds extremer, realiseert Andrea zich dat het baantje waar duizenden vrouwen een moord voor zouden doen haar het leven flink onmogelijk maakt. En zelfs als ze het overleeft, moet ze beslissen of de job het wel waard is om er haar ziel voor op te offeren.